Гуаякиль был основан в XVI веке испанскими конкистадорами на месте индейского поселения. Город испытал набеги пиратов, разрушения, крупнейший пожар. В XIX веке он становится очагом борьбы за независимость от испанской короны, в которой Испания потерпела поражение, что послужило поворотным моментом в освобождении всей страны.
На данный момент это самый большой и современный город и порт Эквадора.